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新文速遞丨Cell Metab鳥氨酸有益克羅恩病治療
克羅恩病（Crohn’s Disease, CD）是一種慢性炎癥性腸病（IBD），烏司奴單抗（Ustekinumab, UST）通過靶向IL-12/IL-23受體p40，抑制Th1和Th17細(xì)胞的活化，成為治療CD的重要手段。然而，約40%的患者對UST治療無應(yīng)答或出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答。腸道微生物群在CD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，但其在UST治療中的具體機(jī)制尚未完全闡明。
2025年2月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院和中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院的科研團(tuán)隊共同合作，在學(xué)術(shù)期刊《Cell Metabolism》上發(fā)表了標(biāo)題為“Synergistic role of gut-microbial L-ornithine in enhancing ustekinumab efficacy for Crohn's disease”的文章，探究腸道菌群代謝產(chǎn)物L(fēng)-鳥氨酸如何通過調(diào)控Th17細(xì)胞功能，來增強(qiáng)烏司奴單抗治療克羅恩病的療效，原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.007。
實(shí)驗設(shè)計
隊列研究：從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院和中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院招募85例接受UST治療的CD患者，分為發(fā)現(xiàn)隊列（n=51）和驗證隊列（n=34）。對患者糞便樣本進(jìn)行宏基因組、代謝組分析，對腸黏膜樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析。
動物實(shí)驗：在小鼠結(jié)腸炎模型（TNBS和DSS誘導(dǎo)）中驗證L-鳥氨酸與UST的協(xié)同抗炎作用。
細(xì)胞實(shí)驗：通過siRNA敲除、Western blot等技術(shù)驗證L-鳥氨酸對Th17細(xì)胞功能的抑制作用。
臨床驗證：招募16例UST治療后未達(dá)到緩解的CD患者，隨機(jī)分為L-鳥氨酸+UST組和UST對照組，評估L-鳥氨酸的臨床療效。
研究結(jié)果
1.宏基因組與代謝組分析揭示L-鳥氨酸的潛在作用
在UST治療應(yīng)答患者中，F(xiàn). prausnitzii豐度顯著升高，并導(dǎo)致L-鳥氨酸水平增加。L-鳥氨酸通過抑制EGR1-IL12RB1-YK2/STAT3軸，減少Th17細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放。
2.小鼠模型驗證L-鳥氨酸的協(xié)同抗炎作用
在TNBS和DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，L-鳥氨酸顯著增強(qiáng)UST的抗炎效果，減少腸道炎癥和組織損傷。流式細(xì)胞術(shù)顯示，L-鳥氨酸顯著降低Th17細(xì)胞的浸潤水平。
3.細(xì)胞實(shí)驗揭示分子機(jī)制
L-鳥氨酸直接結(jié)合EGR1，抑制其對IL12RB1的轉(zhuǎn)錄激活，從而阻斷IL-23受體的信號傳導(dǎo)，減少Th17細(xì)胞的穩(wěn)定化。Western blot和實(shí)時PCR驗證，L-鳥氨酸顯著降低Th17細(xì)胞中IL12RB1、TYK2和STAT3的表達(dá)。
4.臨床試驗驗證L-鳥氨酸的臨床療效
聯(lián)合L-鳥氨酸治療后，患者的Harvey-Bradshaw指數(shù)（HBI）和糞便鈣衛(wèi)蛋白水平顯著降低，內(nèi)鏡下病變評分（SES-CD）改善，病理評分顯著下降。
討論
L-鳥氨酸的免疫調(diào)節(jié)作用：L-鳥氨酸通過抑制Th17細(xì)胞的活化和功能，顯著增強(qiáng)UST的抗炎效果，為CD治療提供了新的思路。
腸道菌群的代謝調(diào)控：F. prausnitzii通過促進(jìn)L-鳥氨酸的生物合成，間接增強(qiáng)UST的療效，揭示了微生物代謝物在免疫治療中的重要作用。
臨床轉(zhuǎn)化價值：L-鳥氨酸作為一種安全且易獲取的小分子代謝物，有望成為UST的輔助治療藥物，提高CD患者的治療應(yīng)答率。
