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新文速遞丨Cell Res神經(jīng)酰胺代謝能調(diào)控?cái)z食
肥胖及其相關(guān)代謝疾病的高度流行，促使科學(xué)家不斷探索能量平衡的調(diào)控機(jī)制。先前研究已證實(shí)，脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)存器官，更是重要的內(nèi)分泌器官。神經(jīng)降壓素（Neurotensin, NTS）作為一種短肽激素，雖以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)攝食行為著稱(chēng)，但其在外周組織（尤其是脂肪細(xì)胞）中的作用仍不明晰。
我們分享了一篇于2025年1月發(fā)表于《Cell Research》的研究文章，來(lái)揭示脂肪細(xì)胞中NTS-NTSR2信號(hào)通路調(diào)控?cái)z食的分子機(jī)制，并探索其與脂代謝關(guān)鍵分子神經(jīng)酰胺的關(guān)聯(lián)。文章標(biāo)題為“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”，原文鏈接為：https://doi.org/10.1038/s41422-024-01038-8。
研究思路
模型構(gòu)建與表型分析：構(gòu)建棕色脂肪（Ntsr2 BKO）和白色脂肪特異性Ntsr2敲除小鼠（Ntsr2 AKO），觀察代謝表型。發(fā)現(xiàn)Ntsr2 AKO小鼠高脂飲食后食欲顯著增加，而局部應(yīng)用NTS可抑制攝食。
分子機(jī)制探索：通過(guò)磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，NTSR2缺失增強(qiáng)神經(jīng)酰胺合成酶2（CerS2）的磷酸化，促進(jìn)長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺（C20-C24）積累。長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（UPR），下調(diào)脂肪因子GDF15的分泌，最終導(dǎo)致攝食增加。
跨物種驗(yàn)證：臨床人群數(shù)據(jù)顯示，血清C20-C24神經(jīng)酰胺水平與能量攝入正相關(guān)，孟德?tīng)栯S機(jī)化分析提示其因果關(guān)系。
檢測(cè)方法
基因編輯技術(shù)：構(gòu)建脂肪細(xì)胞特異性Ntsr2敲除小鼠（Adipoq-cre），驗(yàn)證基因敲除效率及組織特異性。
代謝指標(biāo)分析：葡萄糖/胰島素耐量試驗(yàn)（GTT/ITT）、能量代謝監(jiān)測(cè)（CLAMS系統(tǒng)）、脂解相關(guān)蛋白檢測(cè)（p-HSL、ATGL）。
脂質(zhì)組學(xué)：靶向/非靶向質(zhì)譜分析神經(jīng)酰胺種類(lèi)及豐度。
分子信號(hào)通路：RNA測(cè)序、磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)、RhoA激酶抑制實(shí)驗(yàn)、GDF15-受體（GFRAL）敲低驗(yàn)證。
人群研究：282名兒童及803名成人隊(duì)列分析血清神經(jīng)酰胺與攝食關(guān)聯(lián)，孟德?tīng)栯S機(jī)化驗(yàn)證因果性。
研究成果
NTS-NTSR2信號(hào)調(diào)控?cái)z食的“雙向開(kāi)關(guān)”
脂肪細(xì)胞NTSR2缺失導(dǎo)致攝食增加，而局部給予NTS可抑制食欲，且依賴(lài)于NTSR2受體。
機(jī)制上，NTS通過(guò)抑制CerS2磷酸化，減少長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺（C20-C24）合成，進(jìn)而激活UPR信號(hào)，上調(diào)GDF15分泌。敲低GDF15受體（GFRAL）可逆轉(zhuǎn)攝食表型。
神經(jīng)酰胺C20-C24的核心作用
敲除CerS2或其單倍劑量不足（CerS2+/−）顯著降低C20-C24神經(jīng)酰胺，抑制食欲；局部補(bǔ)充C22神經(jīng)酰胺則促進(jìn)攝食。
臨床數(shù)據(jù)顯示，血清C20-C24神經(jīng)酰胺水平與人類(lèi)攝食量呈正相關(guān)，提示其作為潛在生物標(biāo)志物的價(jià)值。
跨器官調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
脂肪細(xì)胞的NTSR2信號(hào)獨(dú)立于傳統(tǒng)中樞調(diào)節(jié)，揭示外周組織直接調(diào)控?cái)z食的新方式。
小結(jié)
本研究首次揭示了NTS-NTSR2信號(hào)通路通過(guò)直接調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中鞘脂代謝，進(jìn)而影響GDF15的表達(dá)和食物攝入量的機(jī)制。C20-C24神經(jīng)酰胺是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物食物攝入的關(guān)鍵因素，血清中C20-C24神經(jīng)酰胺有望成為臨床攝食調(diào)控的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而靶向NTSR2或神經(jīng)酰胺代謝通路為開(kāi)發(fā)新的肥胖治療策略提供了思路。
